WSTĘP

Profilaktyczna radioterapia OUN jest standardem w leczeniu pacjentów z rozpoznanym dorobnokomórkowym rakiem płuca (DRP) po całkowitej lub częściowej odpowiedzi na leczenie systemowe. PCI zmniejsza częstość występowania przerzutów do mózgowia o ponad 20% (58,6% vs 33,3% w ciągu 3 lat) oraz wydłuża całkowity okres przeżycia o około 5,4% (15,3% vs 20,7%) [4]. Nie bez znaczenia klinicznego pozostaje jednak kwestia toksyczności leczenia promieniami w zakresie funkcji poznawczych i intelektualnych nawet do 90% chorych [5]. Proponowane obecnie strategie postępowania mające na celu ograniczenie lub zniwelowanie neurotoksycznego efektu PCI obejmują redukcję dawki frakcyjnej (3Gy vs 2Gy) oraz hiperfrakcjonowany schemat napromieniania. Skuteczność powyższych metod pozostaje jednak wątpliwa.

W niniejszej pracy proponujemy rozwiązanie oparte na neurobiologicznych doniesieniach o tzw. „zjawisku plastyczności” OUN dorosłego człowieka. Na przełomie XIX i XX wieku twierdzono, że mózg dorosłego ssaka nie posiada możliwości regeneracyjnych, a podziały komórkowe ustają w okresie prenatalnym. W 1963 r.

Altman, wykorzystując technikę znakowanej radioaktywnie tymidyny wbudowanej podczas fazy S cyklu komórkowego do DNA i lokalizowanej za pomocą autoradiografii, udowodnił obecność w mózgu dorosłego szczura obszarów zachowujących potencjał regeneracyjny. Dalsze postępy w zakresie biologii molekularnej pozwoliły na wprowadzenie coraz to nowszych i precyzyjniejszych sposobów identyfikacji podziałów komórkowych Obecnie najczęściej stosowana jest metoda immunocytochemiczna z wykorzystaniem bromodeoksyurydyny BrdU (Miller 1988), chlorodeoksyurydyny CldU i jododeoksyurydyny Idu (Maslow 2004). Przełom w neurobiologii w zakresie badań nad komórkami macierzystymi przyniosła praca Erikssonn’a i wsp. dotycząca obecności komórek progenitorowych w mózgu dorosłego człowieka (Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature America 1998).

Do podziałów komórkowych dochodzi głównie w dwóch obszarach: w strefie przykomorowej komór bocznych mózgu (subventricular zone SVZ) i warstwie podziarnistej (subgranular layer SGL) zakrętu zębatego hipokampa. Komórki progenitorowe zakrętu zębatego hipokampa powstają lokalnie i zlokalizowane są pomiędzy wnęką (hilus) a warstwą komórek ziarnistych – w strefie podziarnistej [13, 14, 15]. Nowopowstałe komórki migrują z SVZ wzdłuż przedniego szlaku (RMS – Rostral Migtatory Stream) w kierunku opuszki węchowej oraz tzw. krótkim szlakiem do ciała modzelowatego, prążkowia, jak również niewielka ich liczba może przedostawać się do obszarów korowych (GOULD i współaut.1999, BERNIER i wsp. 2002). Ponadto wielu autorów sugeruje, że uszkodzenia mózgu aktywują komórki progenitorowe do przemieszczania się w kierunku zmienionej struktury. Komórki te różnicują się następnie zarówno w kierunku neuronów, jak i gleju (astrocyty i oligodendrocyty). Wyniki ostatnich badań przeprowadzonych na modelach mysich wskazują na znaczną wrażliwość komórek macierzystych na promieniowanie jonizujące, a stopień uszkodzenia jest zależny od wysokości dawki [16, 17, 18]

W 2007 r. Barani i wsp. z Virginia Commonwealth University w Richmond, USA opublikował pracę przedstawiającą koncepcję ograniczenia neurotoksyczności napromieniania OUN redukując dawkę zdeponowaną w obszarach namnażania komórek progenitorowych z zastosowaniem techniki IMRT oraz radioterapii konformalnej dwóch naprzeciwległych pól (CRT) u pacjentów z rozpoznaniem glejaka wielopostaciowego (Glioblastoma Multiforme) oraz pojedynczego przerzutu do mózgu [19, 20].

Następnie w 2009 r. Marsh i wsp. przedstawili efekt badań nad redukcją dawki promieniowania w obszarze hipokampa w paliatywnej radioterapii mózgowia (WBRT) u pacjentów z mnogim rozsiewem choroby nowotworowej przy użyciu tomoterapii [21].

Kontynuując badania nad koncepcją zaoszczędzenia ośrodków neurogenezy w niniejszej pracy prezentujemy wyniki dozymetrycznej analizy porównawczej różnych technik wykorzystujących intensywną modulację wiązki (Tomotherapy, RapidArc, IMRT) w profilaktycznej radioterapii OUN u pacjenta z rozpoznaniem raka drobnokomórkowego płuc po radykalnej radioterapii i leczeniu systemowym.

METODYKA

Plany leczenia zostały wykonane z wykorzystaniem TK i MR pacjentki, u której przeprowadzono elektywne napromienianie mózgowia z powodu DRP. Planowanie wykonano w oparciu o różne techniki radioterapii (RapidArc, Helical TomoTherapy, IMRT, CRT), z założeniem redukcji dawki w położonych wewnątrzmózgowo regionach zawierających komórki macierzyste do ok. 60% z jednoczesnym zachowaniem jednorodnej i optymalnej dla wyjałowienia ognisk mikrorozsiewu dawki w pozostałej objętości mózgu. Fuzję obrazów TK i MR wykonano wykorzystując oprogramowanie iPLAN 3,8 (BrainLab, Westchester). Struktury krytyczne OAR oraz mózgowie wrysowano w oparciu o MR w sekwencji T1 z rekonstrukcją wielopłaszczyznową. Region komórek macierzystych (Neural Stem Cells) został zdefiniowany wg schematu zaproponowanego przez Barani i wsp. i obejmował obszar szerokości 5 mm zlokalizowany zewnętrznie od ściany komory bocznej tzw. Subventricular Zone (SVZ) i zakręt zębaty hipokampa z marginesem tzw. Subgranular Zone (SGZ) [19, 20] (ryc. 1).

Następnie został dodany 3 mm margines w celu optymalizacji algorytmu obliczeniowego IMRT (NSC + 3 mm) i efektywniejszej redukcji dawki w tej lokalizacji.

PTV stanowiło mózgowie z wyłączeniem obszaru redukcji dawki ( NSC+3 mm).

Wykorzystano następujące systemy planowania radioterapii:

• Tomotherapy – HiArt 3.1.4.32 DQA Setup and Analysis Planing System dla Helical Tomotherapy Unit.

• RapidArc (2 non-coplanar arcs) i IMRT (sliding window) – Eclips 8.6 (Varian Medical System, Palo Alto, CA) dla LINAC Varian 23EX with millennium 120 MLC

Pomiary dozymetryczne przeprowadzono wg metod wyszczególnionych w tabeli IV.

Przygotowano 11 alternatywnych planów leczenia:

• 3 plany IMRT (5, 12, 17 pól)

• 4 plany RapidArc

• 3 plany Helical TomoTherapy

• 1 plan CRT

Wszystkie plany leczenia zostały przeanalizowane pod kątem rozkładu izodoz, dawek średnich, minimalnych, maksymalnych i mediany dla poszczególnych obszarów zainteresowania (ryc. 2). Parametry najlepszego planu dla każdej techniki spełniającego założone kryteria przedstawiono w niniejszej pracy. 

Współczynniki jednorodności (Homogenaty Index – HI) i objęcia obszaru tarczowego (Target Coverage – TC) wyliczono wg metody zaproponowanej przez Gondi i wsp. [22].

TC informuje o objętości obszaru tarczowego (VT) otrzymującego co najmniej zadaną dawkę VTprescr.: TC = V Tpresc/VT, wartość równa 1.0 świadczy o idealnej dystrybucji dawki w objętości [18].

HI ocenia jednorodność dawki w obszarze leczonym. Zdefiniowany jest jako największa dawka zdeponowana w 2% (D2%) minus dawka w 98% objętości tarczowej (D98%) podzielona przez medianę dawki (Dmedian): HI =(D 2% – D 98%)/ Dmedian. Im mniejsza wartość HI tym bardziej homogeny rozkład dawki [18].

WYNIKI

Wszystkie przeanalizowane dynamiczne techniki radioterapii pozwalają na redukcję dawki promieniowania w obszarze neurogenezy w zakresie 17-20 Gy z równoczesną optymalną dawką średnią w pozostałej objętości PTV (Brain-NSC) (tab. I). Natomiast technika klasycznej radioterapii konformalnej została wykorzystana jako plan porównawczy. Zastosowanie dwóch pól naprzeciwległych nie pozwoliło jednak uzyskać wystarczającego gradientu dawki, a uzyskane wartości średnie nie spełniają kryteriów badania.

Dawki promieniowania dla obszaru neurogenezy (NSC), obszaru neurogenezy z 3 mm marginesem (NSC+3 mm) i mózgowia z wyłączeniem obszaru redukcji dawki (Brain – NSC), dla wszystkich technik napromieniania zostały przedstawione w tabeli I.

Najwyższą skuteczność wykazuje Tomoterapia. Wartość współczynnika TC jest zdecydowanie wyższa w porównaniu z IMRT i RapidArc. Większa jest również jednorodność rozkładu izodoz w obszarze tarczowym (tab. II).

Brak jest znaczącej przewagi którejkolwiek z technik dynamicznych w odniesieniu do dystrybucji dawki w narządach krytycznych. Wszystkie techniki pozwoliły na utrzymanie wartości maksymalnych (DoseMax) i średnich (MeanDose) w granicach tolerancji (tab. III).

DYSKUSJA

Przerzuty do mózgowia występują u 10-30% dorosłych pacjentów onkologicznych i stanowią istotny problem kliniczny. Ryzyko rozsiewu do OUN zależy od typu nowotworu i jego pierwotnej lokalizacji. Blisko połowa przerzutów do mózgowia jest związana z rozpoznaniem drobnokomórkowego raka płuc [2, 23, 24]. Rokowania w tej grupie chorych są bardzo złe. W przypadku nieleczonego rozsiewu do mózgowia średni czas przeżycia wynosi ok. 1 miesiąc, natomiast dla pacjentów leczonych całkowita mediana czasu przeżycia od momentu postawienia diagnozy wynosi 4 miesiące [2]. Elektywne napromienianie mózgowia istotnie zmniejsza częstość rozsiewu do OUN, wiąże się jednak z toksycznością w następstwie późnego odczynu popromiennego. Frytak i wsp. z Mayo Clinic zaobserwowali u 15% chorych z SCLC poddanych PCI i którzy przeżyli ponad 18 miesięcy znaczne zaburzenia w zakresie funkcji poznawczych i motorycznych [5]. Komaki i wsp. w prospektywnym badaniu przeprowadzili testy neuropsychologiczne w grupie chorych z ograniczoną postacią SCLC stwierdzając zaburzenia kognitywne u ponad 90% pacjentów po przeprowadzonej radioterapii w obszarze mózgowia [7]. Pogorszenie funkcji poznawczych i ogólnej jakości życia w następstwie napromieniania OUN potwierdziły również prace prowadzone przez Chang i wsp. [25] oraz Li i wsp.[26] oceniające wyniki testów neuropsychologicznych u chorych poddanych paliatywnemu napromienianiu OUN z powodu przerzutów. W badaniach obrazowych stwierdzono istotne zmiany w podkorowej substancji białej (demielinizacja, leukoencephalopatia, rozlany proces zapalny) [6].

Debata nad wpływem promieniowania jonizującego na funkcje poznawcze i jakość życia pacjentów z SCLC jest wciąż aktualna. Wielu autorów zwraca jednocześnie uwagę na niedoszacowane znaczenie chemioterapii w rozwoju zaburzeń neurologicznych, czyli, tzw. „Chemo-brain” [10, 11]. Doświadczenia przeprowadzone na modelach zwierzęcych przez Troy i wsp. wykazały istotną akumulację cisplatyny w ośrodkach mózgowych i zmiany degeneracyjne, włącznie z martwicą, w jej następstwie [9]. Brak jest jednak randomizowanych badań klinicznych rozstrzygających jednomyślnie znaczenie leczenia systemowego w rozwoju zaburzeń funkcji poznawczych i intelektualnych u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca.  

W świetle ostatnich doniesień z zakresu neurobiologii i neuropsychologii ograniczenie toksyczności leczenia promieniami staje się istotnym i realnym wyzwaniem współczesnej onkologii. Zmniejszenie dawki całkowitej, frakcyjnej czy wreszcie modyfikacje schematów napromieniania nie przyniosły jednak oczekiwanych efektów. 

Redukcja dawki zdeponowanej w obszarze NSC daje szanse na zachowanie funkcji neurointelektualnych, jednak równocześnie budzi podejrzenia zwiększonego ryzyka przerzutów w tej lokalizacji lub niedoszczętnego wyjałowienia ognisk mikrorozsiewu. Z retrospektywnej analizy badań obrazowych 371 pacjentów z rozsiewem do mózgowia pod kątem częstości lokalizacji zmian meta w rejonie hipokampa z 5mm marginesem przeprowadzonej przez Gondi i wsp. w 2010 r. wynika, iż ryzyko to wynosi zaledwie 8,6% a rozsiew obserwowano głównie w rejonie móżdżku i stref obwodowych półkul mózgu [22, 27].

Badanie kliniczne II fazy, RTOG 0933 The Ratiation Therapy Oncology Group prowadzone na grupie chorych z mnogimi przerzutami do OUN ma na celu ocenić skuteczność redukcji dawki promieniowania w rejonie zakrętu zębatego w ograniczeniu zaburzeń poznawczych w tej grupie pacjentów, opierając się jednak na hipotezie, że jedynie komórki macierzyste skoncentrowane w strefie podziarnistej mogą odgrywać istotną rolę w procesach intelektualnych. Według ostatnich doniesień założenia te słuszne są dla modelu zwierzęcego. Proces neurogenezy i drogi migracji komórek progenitorowych w mózgowiu dorosłego człowieka są bardziej złożone [13, 14, 15]. Oprócz szlaku przedniego (RMS – Rostral Migtatory Stream) do opuszki węchowej, komórki progenitorowe wędrują do ciała modzelowatego, prążkowia, obszarów korowych czy wreszcie wykorzystując zjawisko chemotaksji w kierunku mikrourazów mózgowia. Znaczenie kliniczne tych szlaków migracji nie jest jeszcze dokładnie poznane.

W niniejszej pracy opieramy się na koncepcji Barani’ego i Marsh’a uznającej zasadność ograniczenia promieniowania we wszystkich lokalizacjach komórek macierzystych (Neural Stem Cells Zone), czyli strefie podziarnistej hipokampa SGZ oraz okołokomorowej SVZ stanowiących ok. 6-7% objętości mózgu (ryc. 1). Przeprowadzona analiza kilkunastu planów leczenia IMRT, RapidArc i Tomotherapy pozwala stwierdzić, że dynamiczne techniki radioterapii umożliwiają uzyskać ostry gradient dawki na granicy NSC – mózgowie w zakresie 16-20 Gy przy jednoczesnym stosunkowo jednorodnym rozkładzie izodoz w pozostałej objętości mózgowia (ryc.2). Zdecydowanie najwyższą skuteczność na tym polu wykazuje Tomoterapia. Współczynnik TC jest zdecydowanie wyższy w porównaniu do IMRT i RapidArc. Brak jest istotnych różnić w zakresie dystrybucji dawki w narządach krytycznych (Tabele I, II, III).

Wnioskowanie na temat efektywności redukcji dawki promieniowania w obszarach komórek macierzystych OUN w zakresie ochrony funkcji intelektualnych i poznawczych jest oparte na założeniach teoretycznych. Brak jest bowiem jednoznacznych danych literaturowych na temat promieniowrażliwości stref neurogenezy oraz metod in vivo umożliwiających obiektywną ocenę stopnia wyjałowienia ognisk neurogenezy. Zagadnienie to wymaga przeprowadzenia badania prospektywnego, w którym zostanie ocenione zarówno ryzyko zwiększonej częstości przerzutów do OUN u pacjentów z ochroną NSC w porównaniu z ramieniem kontrolnym oraz kliniczne znaczenie profilaktycznego napromieniania mózgowia z zastosowaniem redukcji dawki dla zaoszczędzenia funkcji kognitywnych u pacjentów z rozpoznaniem drobnokomórkowego raka płuc. W 2010 r. Komisja Bioetyczna Instytutu Onkologii w Gliwicach zatwierdziła projekt eksperymentu medycznego. Obecnie realizowana jest faza I badania obejmująca grupę pilotową 30 pacjentów poddanych elektywnej radioterapii mózgowia
wg schematu redukcji dawki w regionie NSC.

Badania nad ograniczeniem toksycznego efektu leczenia promieniami w zakresie OUN u pacjentów z rozpoznaniem drobnokomórkowego raka płuc budzą często sceptycyzm wynikający z danych statystycznych dotyczących średniej długość życia w tej grupie chorych (18-24 miesiące) oraz obaw przed zmniejszeniem skuteczności eliminacji mikroognisk rozsiewu. Dokonujący się jednak postęp w neurobiologii oraz technologii leczenia promieniami stwarza dużą szansę na pogłębienie współczesnej wiedzy na temat patofizjologii neurogenezy oraz znaczenia migracji komórek progenitorowych w naprawie uszkodzonych regionów OUN, a wyniki badań prowadzonych na całym świecie nad promieniowrażliwością komórek macierzystych mogą mieć bardzo istotne znaczenie kliniczne.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Suzuki SO, Goldman JE: Multiple Cell Populations in the Early Postnatal Subventricular Zone Take Distinct Migratory Pathways: A Dynamic Study of Glial and Neuronal Progenitor Migration. The Journal of Neuroscience 2003; 23: 4240-4250.

2.     Deepak K, Brown P, Li J, Minesh P, Mehta MP: Whole-Brain Radiotherapy in the Management of Brain Metastasis. Journal of Clinical Oncology 2006; vol. 24 nr. 8.

3.     Hansen H: Should initial treatment of smallcell carcinoma include systemic chemotherapy and brain irradiation? Cancer Chemother Rep 1973; 4: 239-241.

4.     Auperin A, Arriagada R, Pignon, JP, et al.: Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med 1999; 341: 476-483.

5.     Frytak S, Shaw JN, Lee RE, et al.: Treatment toxicities in long-term survivors of limited smallcell lung cancer. Cancer Invest 1988; 6: 669-676.

6.     Frytak S, Shaw JN, O’Neill BP, et al.: Leukoencephalopathy in small-cell lung cancer patients receiving prophylactic cranial irradiation. Am J Clin Oncol 1989; 12: 27-33.

7.     Komaki R, Meyers CA, Shin DM, et al.: Evaluation of cognitive function in patients with limited small-cell lung cancer prior to and shortly following prophylactic cranial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33:179-182.

8.     Ahles TA, Silberfarb PM, Herndon J II, et al.: Psychologic and neuropsychologic functioning of patients with limited small-cell lung cancertreated with chemotherapy and radiation therapywith or without warfarin: a study by the Cancerand Leukemia Group B. J Clin Oncol 1998; 16: 1954-1960.

9.     Troy L, McFarland K, Littman-Power S, et al.: Cisplatin-based therapy: a neurological and neuropsychological review. Psychooncology 2000; 9: 29-39.

10.    van Dam FS, Schagen SB, Muller MJ, et al.: Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 210-218.

11.     Brezden CB, Phillips KA, Abdollel M, et al.: Cognitive function in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2695-2701.

12.     Mauricio R. DelgadoMR, Li J, Schiller D, Phelps EA: The role of the striatum in aversive learning and aversive prediction errors doi:10.1098/rstb.2008.0161.

13.     Suzuki SO, Goldman JE: Multiple Cell Populations in the Early Postnatal Subventricular Zone Take Distinct Migratory Pathways: A Dynamic Study of Glial and Neuronal Progenitor Migration. The Journal of Neuroscience 2003; 23: 4240-4250.

14.     Cayre M, Canoll P, Goldman JE: Cell migration in the normal and pathological postnatal mammalian brain. Prog Neurobiol 2009; 88: 41-63. doi:10.1016/j. pneurobio.2009.02.001.

15.     Bartkowska K: Generacja komórek w mózgu dorosłych zwierząt. Kosmos 2004; 2: 167-181.

16.     Hodges H, Katzung N, Sowinski P, et al: Late behavioural and neuropathological effects of local brain irradiation in the rat. Behav Brain Res 1998; 91:99-114.

17.     Peissner W, Kocher M, Treuer H, Gillardon F: Ionizing radiation-induced apoptosis of proliferating stem cells in the dentate gyrus of the adult rat hippocampus. Brain Res Mol Brain Res 1999; 71: 61-68.

18.     Tada E, Parent JM, Lowenstein DH, Fike JR: X-irradiation causes a prolonged reduction in cell proliferation in the dentate gyrus of adult rats. Neuroscience 2000; 99: 33-41.

19.     Barani IJ, Benedict SH, Lin PS: Neural stem cells: implications for the conventional radiotherapy of central nervous system malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 324-333.

20.     Barani IJ, Cuttino LW, Benedict SH, et al.: Neural stem cell-preserving external-beam radiotherapy of central nervous system malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 978-985.

21.     Marsh JC, Godbole RH, Herskovic AM et al.: Sparing the neural stem cells compartment during whole brain radiation therapy; a dosimetric study using helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 946-954.

22.     Gondi V, Tolakanakalli R, Mehta MP et al.: Hippocampal sparing whole-brain radiotherapy: a “how-to” technique using helical tomotherapy and linear accelerator based intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 1244-1252.

23.     Ball DL, Matthews JP: Prophylactic cranial irradiation: more questions than answers. Semin Radiat Oncol 1995; 5:61-68.

24.     Nugent JL, Bunn PA, Jr., Matthews MJ et al.: CNS metastases in small cell bronchogenic carcinoma: increasing frequency and changing pattern with lengthening survival. Cancer 1979; 44: 1885-1893.

25.     Chang EL, Wefel JS, Hess KR et al.: Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomized controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 1037-1044.

26.     Li J, Bentzen SM, Li J, Renschler M, and Mehta MP: Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: 64-70.

27.     Gondi V, Tome WA, Marsh J et al.: Estimated risk of perihippocampal disease progression after hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy: Safety profile for RTOG 0933. Radiother Oncol Epub April 2010.

..............................................................................................................................................................

*ADRES DO KORESPONDENCJI:

Łukasz Michalecki
Zakład Radioterapii Centrum Onkologii
– Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże AK 15, 44-100 Gliwice
tel.: 32 278 80 01, fax: 32 278 80 01
e-mail: lukaszmichalecki@gmail.com

Pracę nadesłano: 20.08.2011 r.
Przyjeto do druku: 01.10.2011 r.