WSTĘP

Nowotwory gruczołu krokowego są jednymi z najczęściej występujących nowotworów złośliwych wśród mężczyzn. W 2008 r. odnotowano 913 tysięcy nowych zachorowań na raka stercza na świecie, w tym 338 tysięcy w Europie [1]. Według danych Centrum Onkologii i prowadzonej w jego ramach Krajowej Bazy Danych Nowotworowych zachorowalność na raka gruczołu krokowego w Polsce rośnie i w 2008 r. wyniosła ponad 8 tysięcy przypadków. W tym samym roku stwierdzono również blisko 4 tysiące zgonów z powodu raka gruczołu krokowego [2].

Do wzrostu wykrywalności raka gruczołu krokowego przyczyniło się niewątpliwie rozpowszechnienie oznaczania stężenia PSA, wykonywanego w niektórych krajach między innymi w ramach badań przesiewowych [3, 4, 5]. Chociaż wpływ badań przesiewowych na wzrost przeżywalności chorych na raka gruczołu krokowego nie jest wciąż jednoznacznie potwierdzony, nie ma wątpliwości co do tego, że pozwalają one na diagnozę raka w jego wczesnym, a zatem bardziej wyleczalnym stadium.

Dobór metody leczenia chorych na raka gruczołu krokowego zależy przede wszystkim od stadium, w którym nowotwór zostanie wykryty. Chorzy na nowotwór ograniczony do gruczołu krokowego kwalifikują się do leczenia radykalnego. Chorzy na miejscowo zaawansowaną postać raka (T3/T4a) są również leczeni radykalnie, o ile rozległość procesu nowotworowego i ich stan ogólny na to pozwala. Standardowymi metodami radykalnego leczenia chorych na raka gruczołu krokowego są: leczenie operacyjne (prostatektomia) lub radioterapia pod postacią brachyterapii lub radioterapii zewnętrzną wiązką. Metody te są wspomagane w zależności od wskazań leczeniem hormonalnym.

Obecnie odsetek chorych leczonych radykalnie z użyciem prostatektomii lub radioterapii jest zbliżony [6]. Wynika to z faktu, że metody te cechują się podobną skutecznością [7, 8]. Jednak profil działań niepożądanych i ewentualnych powikłań jest inny: leczeniu promieniami częściej towarzyszą objawy niepożądane ze strony pęcherza moczowego i objawy ze strony jelit, natomiast z leczeniem operacyjnym częściej wiążą się takie objawy niepożądane jak: zaburzenia potencji i nietrzymanie moczu [9].

Postęp, jaki nastąpił w ostatnim dziesięcioleciu zarówno w technikach operacyjnych jak i nowoczesnej radioterapii wpłynął na poprawę tolerancji leczenia i na zmniejszenie ryzyka powikłań. W przypadku radioterapii było to głównie spowodowane wdrożeniem ściśle konformalnych, dynamicznych technik napromieniania oraz poprawą precyzji i odtwarzalności napromieniania. To pozwoliło na ograniczenie dawki pochłoniętej w otaczających tkankach zdrowych nawet w przypadku stosowania wysokich dawek promieniowania w gruczole krokowym [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20].

Na skutek poprawy skuteczności radioterapii z pól zewnętrznych, u chorych na raka gruczołu krokowego coraz większą uwagę zwraca się na tolerancję leczenia, co jest ogólnie obserwowanym trendem we współczesnej onkologii. Dlatego też celem niniejszej pracy jest ocena wczesnej tolerancji nowoczesnej radioterapii kierowanej obrazowaniem z użyciem wysokich dawek u chorych na raka gruczołu krokowego w badanej prospektywnie grupie chorych. Dokonano analizy ostrych odczynów popromiennych z uwzględnieniem czynników, które mogą mieć wpływ na ich występowanie. Analiza późnych odczynów popromiennych będzie kontynuowana po upływie odpowiedniego okresu obserwacji.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto kolejnych 110 mężczyzn, leczonych ambulatoryjnie w Zakładzie Radioterapii Instytutu Onkologii w Gliwicach z powodu raka gruczołu krokowego w okresie 11. 2008-06. 2010, w ramach prospektywnego badania dotyczącego tolerancji radioterapii. Leczenie wszystkich chorych było prowadzone przez jednego lekarza (W.M). Wszyscy chorzy mieli potwierdzonego histopatologicznie raka gruczołu krokowego na drodze biopsji gruboigłowej, podczas której pobierano co najmniej 6 wycinków. Średnia wieku chorych wyniosła 68 lat. Przed kwalifikacją do leczenia oceniano na podstawie wywiadu u każdego chorego najwyższe stężenie antygenu PSA. Wszyscy chorzy mieli przeprowadzone badanie oceniające zaawansowanie miejscowe (per rectum, TRUS-transrektalne USG, ewentualnie MR – magnetyczny rezonans stercza). Celem wykluczenia rozsiewu wykonywano u wszystkich chorych scyntygrafię kości (z wyjątkiem niektórych chorych z grupy niskiego ryzyka), USG/TK jamy brzusznej oraz RTG/TK klatki piersiowej.

W odniesieniu do schorzeń współistniejących, u 62 chorych (56%) występowały choroby układu krążenia, a u 14 chorych (13%) cukrzyca.

U 99 chorych (90%) przed rozpoczęciem radioterapii stosowano hormonoterapię, w średnim okresie wynoszącym 6,5 miesiąca przed leczeniem promieniami. W większości przypadków – 70 chorych (70%) poddanych hormonoterapii – była to całkowita blokada androgenowa.

Oceniając dolegliwości zgłaszane przez chorych przed leczeniem promieniami stwierdzono, że 64 chorych (58%) nie miało żadnych zaburzeń ze strony pęcherza moczowego, u 37 chorych (34%) były to dolegliwości dyzuryczne o lekkim nasileniu, a u 9 chorych (8%) dolegliwości dyzuryczne o średnim nasileniu. U 13 chorych (12%) stwierdzono obecność zakażenia dróg moczowych i wdrożono odpowiednie leczenie przed radioterapią. Jedynie u 4 chorych (4%) obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego przed radioterapią, u wszystkich chorych były to niewielkie dolegliwości (najczęściej zespół jelita drażliwego i wrzodziejące zapalenie jelit).

Średnie stężenie najwyższej wartości PSA u chorych wyniosło 27 ng/mL, przy czym jego stężenie zawierało się w przedziale od 1,9 ng/mL do 150 ng/mL. Średnie stężenie PSA przed rozpoczęciem radioterapii wynosiło 2,4 ng/mL, a wartości wahały się w granicach od 0,003 ng/mL do 17,48 ng/mL.

Stopień zaawansowania miejscowego oceniono według skali TNM (AJCC 2002). Jedynie u jednego chorego stwierdzono przerzut do węzła chłonnego miednicy (N1), a u żadnego chorego nie stwierdzono rozsiewu odległego (M0). U każdego pacjenta oceniono stopień zróżnicowania histologicznego w skali Gleason’a oraz najwyższe stężenie PSA przed rozpoczęciem leczenia. Charakterystykę w/w parametrów klinicznych przedstawia tabela 1.

W oparciu o stopień zaawansowania guza w skali TNM, zróżnicowanie histologiczne raka według skali Gleason’a oraz najwyższe stężenie PSA, chorych podzielono na grupy ryzyka (wg D’Amico [7]). Podział chorych wg grup ryzyka przedstawiono w tabeli 2.

Po dokonaniu oceny stanu klinicznego każdego pacjenta oraz zakwalifikowaniu go do radykalnej radioterapii – przeprowadzano procedury planowania leczenia promieniami w oparciu o Tomografię Komputerową. Chorych przygotowywano do radioterapii w pozycji leżącej na plecach, w unieruchomieniu maskami termoplastycznymi, z komfortowo wypełnionym pęcherzem moczowym (ok. 2 h po mikcji). Na podstawie otrzymanych skanów TK jeden lekarz (W.M) konturował narządy tarczowe i narządy zdrowe oraz weryfikował i akceptował przygotowany plan leczenia promieniami.

Wszystkich pacjentów poddano napromienianiu z pól zewnętrznych, fotonami X 20 MV z użyciem dawki frakcyjnej 2 Gy do dawki całkowitej w obszarze gruczołu krokowego 76 Gy, a u 4 pacjentów z grupy niskiego ryzyka do dawki 74 Gy. CTV (Clinical Target Volume) obejmował gruczoł krokowy i w zależności od grupy ryzyka proksymalne 1,5-2 cm pęcherzyków nasiennych. Natomiast PTV (Planning Target Volume) obejmował obszar CTV z marginesem 5-10 mm. U chorych z grupy wysokiego ryzyka w pierwszym etapie leczenia napromieniano układ chłonny miednicy do dawki 44 Gy. Chorzy byli leczeni z użyciem konformalnych lub dynamicznych technik napromieniania (IMRT, RapidArc). Wszyscy chorzy byli leczeni z zastosowaniem weryfikacji pozycji w trakcie każdej sesji napromieniania z użyciem obrazowania (IGRT) – systemem 2D-2D KV z weryfikacją do kości, a w późniejszym okresie badania z weryfikacją do znacznika założonego do gruczołu krokowego (GoldAnchor™). Metodyka weryfikacji stosowanej w naszym Ośrodku i wstępne wyniki były uprzednio publikowane [21, 22].

Ocenę wczesnej tolerancji leczenia przeprowadzono w oparciu o analizę ostrych odczynów popromiennych ze strony pęcherza moczowego i jelit wg skali EORTC/RTOG [23] – z modyfikacją stosowaną w większości innych badań a polegającą na tym, że wdrożenie jakiegokolwiek leczenia farmakologicznego traktowano jako odczyn 2. stopnia. Ocenę przeprowadzano raz w tygodniu w trakcie leczenia, a następnie po miesiącu oraz po 3 miesiącach od zakończenia radioterapii.

Oceniono następujące czynniki, które mogą mieć wpływ na nasilenie ostrych odczynów popromiennych: wiek chorych, obecność schorzeń współistniejących (cukrzyca lub choroby układu krążenia), obecność zakażenia dróg moczowych (dla odczynu ze strony pęcherza moczowego), objawy ze strony pęcherza moczowego i jelit obecne u pacjentów przed rozpoczęciem radioterapii, hormonoterapia, stopień zaawansowania guza T, napromienianie węzłów chłonnych miednicy, objętość CTV i PTV. Dokładna analiza wpływu parametrów rozkładu dawki promieniowania będzie przedmiotem odrębnej publikacji.

Dla potrzeb analizy czynników mogących wpływać na nasilenie ostrych odczynów popromiennych pacjentów podzielono na 2 grupy w zależności od stopnia nasilenia odczynów, uwzględniając ich kliniczne znaczenie. Grupę I stanowili pacjenci bez ostrych odczynów lub ich niewielkim nasileniu (stopień 0 i 1.); grupę II stanowili pacjenci z odczynami o umiarkowanym lub znacznym nasileniu (stopień 2. i 3.). Analizę statystyczną przeprowadzono w oparciu o test χ2 z ewentualna poprawką Yates,a, natomiast dla porównania wartości ciągłych w dwóch grupach stosowano test U Manna-Whitney’a.

WYNIKI

Z badanej grupy wykluczono jednego chorego, który przerwał leczenie przy dawce 32 Gy ze względu na chorobę alkoholową. Tak więc przedmiotem analizy jest 109 chorych na raka gruczołu krokowego leczonych radykalnie promieniami. U chorych w badanej grupie w większości nie obserwowano ostrych odczynów popromiennych lub miały one co najwyżej niewielkie nasilenie (1. stopień) zarówno ze strony pęcherza moczowego jak i ze strony jelit, odpowiednio 67% i 80% chorych (ryc. 1).

Spośród analizowanych czynników, niektóre istotnie wiązały się z nasileniem i częstością występowania ostrych odczynów popromiennych. Zauważono znamiennie częstsze ostre odczyny popromienne w stopnia 2. i 3. ze strony pęcherza moczowego u pacjentów, którzy mieli objawy dyzuryczne przed rozpoczęciem radioterapii w porównaniu z chorymi bez tych objawów (51% vs 20%, p=0,0008) (ryc. 2). Takiej zależności nie zaobserwowano pomiędzy istniejącymi przed rozpoczęciem radioterapii objawami z dolnego odcinka przewodu pokarmowego a odsetkiem nasilonych ostrych odczynów popromiennych ze strony jelit (20% vs 25% p=0,8). Jednak z uwagi na niewielką liczbę chorych z objawami ze strony jelit przed leczeniem (n=4) analiza w tym przypadku nie jest wiarygodna.

Wiek chorych nie różnił się istotnie statystycznie w grupach z niewielkimi odczynami lub bez odczynów od wieku w grupach z umiarkowanymi i nasilonymi odczynami popromiennymi.

U chorych, którzy stosowali hormonoterapię ostre odczyny popromienne 2. i 3. stopnia ze strony pęcherza moczowego występowały rzadziej niż u chorych, u których nie stosowano hormonoterapii, tj.: 29/98 chorych (30%) vs 7/11 chorych (64%), p=0,05. Częstość występowania ostrych odczynów popromiennych o umiarkowanym i większym nasileniu ze strony jelit nie różniła się znamiennie statystycznie w zależności od stosowania lub nie hormonoterapii (27% vs 19%, p=0,82).

Nie znaleziono znamiennych statystycznie różnic w odsetku ostrych odczynów popromiennych 2. i 3. stopnia między grupą pacjentów z cukrzycą a grupą bez cukrzycy (odczyn ze strony jelit: 21% vs 20% p=0,82; odczyn ze strony pęcherza: 29% vs 34% p=0,94) oraz pomiędzy grupą pacjentów z chorobami układu krążenia a grupą bez tych chorób (odczyn ze strony jelit: 21% vs 19%, p=0,81; odczyn ze strony pęcherza: 34% vs 32%, p=0,83).

Stopień zaawansowania guza T nie wiązał się znamiennie z odczynem popromiennym, zarówno ze strony pęcherza (T1 – 29%, T2 – 35%, T3 – 40% p=0,68) jak i jelit (T1 – 19%, T2 – 19%, T3 – 27% p=0,8).

Objętość CTV i objętość PTV nie miały istotnego klinicznie znaczenia dla częstości i nasilenia ostrych odczynów popromiennych.

U chorych, którzy mieli napromieniane węzły chłonne miednicy istotnie częściej występowały umiarkowane lub nasilone ostre odczyny popromienne ze strony jelit (33% vs 12%, p=0,01) (ryc. 3). Nie stwierdzono natomiast istotnej statystycznie różnicy między odsetkiem nasilonych i umiarkowanych ostrych odczynów popromiennych ze strony pęcherza moczowego (stopień 2. i 3.) w zależności od napromieniania lub nie węzłów chłonnych miednicy (35% vs 32%, p=0,74).

DYSKUSJA

Wyniki uzyskane w badaniu własnym świadczą o bardzo dobrej tolerancji nowoczesnej radioterapii kierowanej obrazowaniem u chorych na raka gruczołu krokowego. Nasilone, ostre odczyny popromienne ze strony odbytnicy wystąpiły tylko u jednego pacjenta, a odczyny ze strony pęcherza moczowego o znacznym nasileniu pojawiły się jedynie u 3 chorych, dominowały natomiast odczyny lekkie.

Zbliżony rozkład częstości ostrych odczynów popromiennych obserwowano w badaniu grupy RTOG, która w roku 1994 zainicjowała szereg wieloośrodkowych badań etapowych w celu oceny tolerancji eskalacji dawki promieniowania z użyciem technik konformalnych (3DCRT) u chorych na raka gruczołu krokowego (RTOG 9406 Level I-V) [14, 15, 16, 17].

Badanie nad tolerancją eskalacji dawki promieniowania (Level I-68,4 Gy) i (Level II-73,8 Gy) było badaniem wieloośrodkowym na grupie 304 chorych podzielonych na dwie grupy w zależności od stopnia ryzyka zajęcia pęcherzyków nasiennych [14]. W obu grupach u 54-62% chorych nie stwierdzono żadnych ostrych odczynów lub były to odczyny o niewielkim nasileniu, a jedynie u kilku chorych wystąpiły odczyny o znacznym nasileniu (stopień 3.). Odczyny umiarkowane (2. stopień) ze strony pęcherza i dróg moczowych występowały u około 30-40% chorych, a ze strony jelit u ok. 20% chorych.

W badaniu RTOG 9406 Level III [17], stosowano wyższą dawkę promieniowania – 79,2 Gy, jednocześnie pozwolono na redukcję dawki w PTV w obszarze obejmującym odbytnicę do 73,8 Gy w celu zminimalizowania ryzyka późnych krwawień z odbytnicy. Tolerancja takich dawek promieniowania okazała się również bardzo dobra. U żadnego z chorych nie pojawiły się nasilone ostre odczyny popromienne, a odczyny o umiarkowanym nasileniu ze strony pęcherza moczowego/dróg moczowych wystąpiły u 30% chorych, zaś ze strony przewodu pokarmowego u 17-25% chorych w zależności od objęcia pęcherzyków nasiennych.

W kolejnym etapie oceniano tolerancję radioterapii do dawki 74 Gy dawką frakcyjną 2 Gy. Tolerancja była w dalszym ciągu dobra, aczkolwiek u 1-3% chorych pojawiły się nasilone odczyny popromienne, a odczyny o umiarkowanym nasileniu u około jednej trzeciej chorych [15]. Ostatnim poziomem eskalacji dawki promieniowania prowadzonym w ramach badania RTOG 9406, jakiej tolerancję sprawdzano, i jednocześnie dawka zastosowana w tym badaniu – to 78 Gy. Ostre odczyny 3 stopnia stwierdzono jedynie u 2-4% chorych a odczyny umiarkowane (G2) u 36-45% chorych [16]. 

W badaniach RTOG 9406 margines pomiędzy CTV a PTV był podobny jak w niniejszej pracy, ale w odróżnieniu od naszego badania nie napromieniano węzłów chłonnych miednicy, a pęcherzyki nasienne były napromieniane tylko do elektywnej dawki (54 Gy). A zatem pomimo że w naszym badaniu stosowano większe obszary napromieniania, wczesna tolerancja ze strony jelit jest nawet nieco lepsza. Może to wynikać ze stosowania w naszym ośrodku weryfikacji i korekcji ułożenia z pomocą obrazowania (IGRT) oraz częstego stosowania technik dynamicznych (IMRT) nawet w I etapie elektywnego napromieniania miednicy.

Potwierdzają to obserwacje De Meerleera i wsp. [13] na grupie 114 chorych napromienianych techniką IMRT, gdzie odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnych ostrych odczynów popromiennych wyniósł dla pęcherza 10% i dla jelit 34%. Odczyny o lekkim nasileniu ze strony pęcherza i jelit stwierdzono, odpowiednio u 47% i 39% chorych, a o umiarkowanym nasileniu odpowiednio 36% i 27%. Nasilone odczyny pojawiły się jedynie u 7% chorych i były to objawy ze strony pęcherza moczowego. Z kolei Guckenberger i wsp. [12] w podobnej grupie 100 chorych, ale z zastosowaniem zarówno techniki IMRT jak i IGRT obserwował ostre odczyny popromienne ≥2. stopnia ze strony jelit jedynie u 12% chorych, a ze strony pęcherza moczowego u 42% chorych.

Podobny do obserwowanego przez nas rozkład nasilonych odczynów popromiennych wystąpił w badaniu Zelefskiego i wsp. [20] na znacznie większej grupie 772 chorych na raka gruczołu krokowego. Chorzy byli napromieniani z użyciem techniki IMRT do dawki 81 Gy (90% chorych) lub 86,4 Gy. U 4,5% chorych odnotowano odczyny drugiego stopnia ze strony odbytnicy, nie stwierdzono natomiast odczynów o większym od wymienionego nasileniu. W odniesieniu do pęcherza moczowego, u 28% chorych zaobserwowano odczyny umiarkowane (stopień 2.). I w tym przypadku nie stwierdzono nasilonych odczynów popromiennych. Fakt znacznie niższego odsetka umiarkowanych ostrych odczynów popromiennych (stopień 2.) ze strony jelit w cytowanym badaniu jest niewątpliwie wynikiem tego, że w grupie tej nie napromieniano węzłów chłonnych miednicy. W naszym badaniu napromienianie węzłów chłonnych miednicy wiązało się z niemal trzykrotnym wzrostem odsetka takich odczynów w porównaniu z chorymi napromienianymi wyłącznie na obszar gruczołu krokowego. Odsetek ostrych odczynów ze strony jelit o umiarkowanym nasileniu (12%) w obserwowanej przez nas podgrupie, w której nie napromieniano miednicy, był niski jednak wciąż wyższy niż odnotowany przez Zelefski’ego i wsp. Wydaje się, że dodatkowym czynnikiem, który mógł mieć wpływ na bardzo niski odsetek odczynów w cytowanym badaniu była specyficzna metodyka oceny odczynów ze strony jelit przez w/w autorów. 

Z kolei Peeters i wsp. [18] w swojej pracy dowodzą, że radioterapia wiąże się jednak z nieco większą (aniżeli uprzednio cytowana i przez nas odnotowana) częstością występowania ostrych odczynów popromiennych. Badanie przeprowadzono w latach 1997-2003 na grupie liczącej 669 chorych. Wszyscy byli leczeni dawkami 68 lub 78 Gy, techniką 3D CRT. Odczyny ze strony jelit 2. i 3. stopnia wystąpiły odpowiednio aż u 44% i 5% chorych. W przypadku odczynów ze strony pęcherza 2. stopień stwierdzono u 41% chorych, a 3. u 13% chorych. Pod względem występowania ostrych odczynów popromiennych nie stwierdzono różnic między grupą pacjentów napromienianych dawką 68 Gy, a tych napromienianych dawką 78 Gy [19]. Być może wyższy odsetek odczynów popromiennych w tym badaniu w porównaniu z naszymi obserwacjami wiąże się ze stosowaniem techniki konformalnej, a nie technik dynamicznych (IMRT) oraz brakiem weryfikacji i korekcji ułożenia z użyciem obrazowania (IGRT). Drugim czynnikiem wpływającym na mniejszą częstość odczynów popromiennych w badaniu własnym mogło być rutynowe przestrzeganie w naszym ośrodku przyjętych kryteriów ograniczeń dawki dla narządów zdrowych, takich jak: odbytnica czy też pęcherz moczowy. Trzeba jednak zaznaczyć, że w początkowych etapach rozwoju radioterapii konformalnej, w których prowadzone było badanie Peetersa i wsp. [18] kryteria rozkładu dawki dla narządów krytycznych nie były znane i to właśnie na podstawie tych pierwszych doświadczeń udawało się je stopniowo określać.

Odczyny umiarkowane (stopień 2.) obejmują dość szerokie kryteria: począwszy od niezbyt uciążliwych objawów, ale w których włączono już leczenie zachowawcze, a skończywszy na nasilonych objawach ale nie spełniających jeszcze kryteriów odczynu 3. stopnia. A zatem ocena odczynu w tym przypadku jest dość subiektywna, co poza innymi czynnikami może mieć również wpływ na różnice w uzyskiwanych wynikach.

Z czynników analizowanych w naszej pracy jedynie trzy okazały się mieć istotny wpływ na występowanie ostrych odczynów popromiennych. Były to: napromienianie układu chłonnego miednicy zwiększające nasilenie i częstość ostrych odczynów popromiennych ze strony jelit, obecność objawów ze strony pęcherza moczowego już przed rozpoczęciem radioterapii, co pogarszało jego tolerancję oraz stosowanie hormonoterapii przed rozpoczęciem leczenia promieniami, co związane było z mniejszą częstością i nasileniem odczynów popromiennych ze strony pęcherza.

Kwestia roli napromienia węzłów chłonnych miednicy wciąż jest przedmiotem dyskusji. Wyniki badania RTOG 94-13 wskazują, że napromienianie układu chłonnego miednicy może mieć wpływ na poprawę skuteczności leczenia [24]. Napromienianie węzłów miednicy wiąże się jednak z większymi dawkami promieniowana w obrębie jelit, co w pewnym stopniu przekładało się na ich tolerancję, choć w obu ramionach badania odsetek nasilonych odczynów ze strony jelit był bardzo niski (2% vs 1%). Z kolei w badaniu GETUG-01 nie potwierdzono korzyści z napromieniania układu chłonnego miednicy, a dodatkowo w tej grupie chorych występowały nieco częściej, choć bez statystycznej istotności, łagodne odczyny popromienne ze strony jelit [25]. 

W badaniu GETUG-01, napromieniano obszar miednicy do wysokości S1/S2, podczas gdy w naszej pracy górna granica pola napromienianego przebiegała na wysokości kręgu L5 Uwzględniając objętość jelit w polu napromienianym można tym tłumaczyć fakt, że w badaniu własnym napromienianie miednicy było istotnym czynnikiem dla ostrego odczynu popromiennego ze strony jelit, a w badaniu GETUG-01 nie.  

Wyższy odsetek ostrych odczynów popromiennych u chorych napromienianych na obszar miednicy jest efektem dawki pochłoniętej w objętości jelit. Pomimo stosowania niejednokrotnie techniki IMRT przy napromienianiu węzłów chłonnych miednicy w naszej grupie chorych rozkład dawki promieniowania w jelitach i odbytnicy jest z założenia gorszy, niż przy napromienianiu wyłącznie gruczołu krokowego. Z tego punktu widzenia uzyskane wyniki własne przemawiają za tym, że odpowiednio dobrana pod względem liczebności grupa chorych oraz rzetelne raportowanie objawów podczas radioterapii wraz z wnikliwą ich analizą pozwalają na wychwycenie umiarkowanych różnic w częstości i nasileniu odczynów popromiennych.

Objawy dyzuryczne często wchodzą w skład całego zespołu dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Ich wystąpienie w przypadku chorych na raka gruczołu krokowego może na przykład wskazywać na towarzyszący przerost gruczołu krokowego i jego większą objętość. Większa objętość stercza z kolei może mieć wpływ na wielkość dawki w pęcherzu moczowym, który bezpośrednio sąsiaduje z gruczołem krokowym. Jednak z drugiej strony, większe nasilenie dolegliwości dyzurycznych przed leczeniem, w szczególności przy współistniejących schorzeniach dolnych dróg moczowych, być może obniża próg tolerancji radioterapii. Nasze obserwacje znajdują również potwierdzenie w badaniu Petersa i wsp. [26], gdzie nasilenie ostrych odczynów popromiennych ze strony dróg moczowych miało istotny związek z występowaniem objawów dyzurycznych przed rozpoczęciem radioterapii.

Nadal nierozwiązanym zagadnieniem w radioterapii chorych na raka gruczołu krokowego jest ewentualny wpływ hormonoterapii na tolerancję leczenia promieniami. Hormonoterapia wpływa na zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, a przez to nieco mniejsza jest również objętość napromieniania otaczających tkanek, co w efekcie może mieć wpływ na ograniczenie ryzyka ich uszkodzenia. Taką hipotezę może potwierdzać badanie Jani i wsp. [27] na grupie 480 chorych na raka gruczołu krokowego, u których wprowadzenie hormonoterapii poprawiło wczesną tolerancję radioterapii ze strony pęcherza moczowego, a w odniesieniu do jelit obserwowano trend w kierunku lepszej tolerancji. Z kolei w innych badaniach stwierdzono niekorzystny wpływ hormonoterapii na tolerancję radioterapii ze strony pęcherza moczowego [26, 28], szczególnie u chorych z objawami dyzurycznymi przed rozpoczęciem radioterapii. Niektóre badania dowodzą, że w odniesieniu do jelit zastosowanie terapii hormonalnej zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrych odczynów popromiennych [26, 29]. A zatem, kwestia wpływu hormonoterapii na występowanie ostrych odczynów popromiennych wciąż nie jest jednoznacznie wyjaśniona i być może z biologicznego punktu widzenia jest ona bardziej złożona. 

PODSUMOWANIE

Współczesna radioterapia chorych na raka gruczołu krokowego z użyciem technik kierowania obrazowaniem (IGRT) systemem 2D-2D KV i stosowaniem wysokich dawek promieniowania cechuje się bardzo dobrą tolerancją, a odsetek nasilonych ostrych odczynów popromiennych jest niezmiernie niski. Stwarza to możliwości skutecznego leczenia chorych wysokimi dawkami promieniowania bez towarzyszących temu poważnych komplikacji.

Czynnikiem klinicznym nasilającym występowanie ostrych odczynów popromiennych ze strony pęcherza moczowego są objawy dyzuryczne obecne już przed rozpoczęciem radioterapii. Wprowadzenie terapii hormonalnej przed rozpoczęciem radioterapii może mieć wpływ na poprawę wczesnej tolerancji radioterapii ze strony pęcherza moczowego. Napromienianie węzłów chłonnych miednicy wiąże się z nasileniem ostrych odczynów popromiennych ze strony jelit.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/prostate/?a=5441

2.    Krajowa baza nowotworów złośliwych. http://www.onkologia.org.pl/

3.    Andriole GL, Grubb RL III, Buys SS, et al.: Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Eng J Med 2009; 360: 1310-1319.

4.    Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR et al.: Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men. J Urol 1994; 151: 1283-1290.

5.    Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al.: Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Eng J Med 2009; 360: 1320-1328.

6.    Shymura MJ, Kahn AR, German RR et al.: Factors associated with initial treatment and survival for clinically localized prostate cancer: results from the CDC-NPCR patterns of care study (PoC1). BMC Cancer 2010; 10: 152-167.

7.    D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al.: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969-974.

8.    Kupelian PA, Potters L, Khuntia D et al.: Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beam radiotherapy ≥72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1–T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 25-33.

9.    Potosky AL, Legler J, Albertsen PC et al.: Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: results from the prostate cancer outcomes study. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1582-1592

10.    Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E et al.: The GETUG 70 vs 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1056-1065.

11.    Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR et al.: Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet. 1999; 353: 267-272.

12.    Guckenberger M, Ok S, Polat B, Sweeney RA, Flentje M: Toxicity after intensity-modulated, image-guided radiotherapy for prostate cancer. Strahlenther Oncol 2010; 186: 535-543.

13.    De Meerleer G, Vakaet L, Meersschout S et al.: Intensity-modulated radiotherapy as primary treatment for prostate cancer: acute toxicity in 114 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 777-787.

14.    Michalski JM, Purdy JA, Winter K et al.: Preliminary report of toxicity following 3D radiation therapy for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 391-402.

15.    Michalski JM, Winter K, Purdy JA et al.: Toxicity after three-dimensional radiotherapy for prostate cancer with RTOG 9406 dose level IV. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 735-742.

16.    Michalski JM, Winter K, Purdy JA, et al.: Toxicity after three-dimensional radiotherapy for prostate cancer on RTOG 9406 dose Level V. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 706-713.

17.    Ryu JK, Winter K, Michalski JM et al.: Interim report of toxicity from 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406, level III (79.2 Gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1036-1046.

18.    Peeters ST, Heemsbergen WD, van Putten WL et al.: Acute and late complications after radiotherapy for prostate cancer: results of a multicenter randomized trial comparing 68 Gy to 78 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1019-1034.

19.    Pollack A, Zagars GK, Starkschall G et al.: Prostate cancer radiation dose response: results of the MD Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1097-1105.

20.    Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M et al.: High-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1111-1116

21.    Głowacki G, Majewski W, Rembak-Szynkiewicz J, Kulik R, Bodusz D, Miszczyk L: Zastosowanie złotych znaczników w radioterapii kierowanej obrazowaniem u chorych na raka gruczołu krokowego. Onkologia Info 2009; 6: 148-151.

22.    Miszczyk L, Leszczyński W, Szczepanik K, Majewski W: Porównanie dwóch metod radioterapii sterowanej obrazowaniem (IGRT) u chorych na raka stercza- CBCT i 2D-2D kV. Przegl Lek 2008; 65: 1-6.

23.    Cox JD, Stetz J, Pajak TF: Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1341-1346.

24.    Roach M III, DeSilvio M, Lawton C et al.: Phase III trial comparing whole-pelvis versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol 2003; 21: 1904-1911.

25.    Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL et al: Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol 2007; 25: 5366-5373

26.    Peeters ST, Hoogeman MS, Heemsbergen WD et al.: Volume and hormonal effects for acute side effects of rectum and bladder during conformal radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1142-1152.

27.    Jani AB, Gratzle J, Myers M: Impact of hormone therapy on acute radiotherapy toxicity in the treatment of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005; 8: 224-228.

28.    Valicenti RK, Winter K, Cox JD: RTOG 94-06: is the addition of neoadjuvant hormonal therapy to dose-escalated 3D conformal radiation therapy for prostate cancer associated with treatment toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 614-620

29.    Vavassori V, Fiorino C, Rancati T et al.: Predictors for rectal and intestinal acute toxicities during prostate cancer high-dose 3D-CRT: results of a prospective multicenter study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 1401-1410.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

dr n. med. Wojciech Majewski
Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii
Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44-101 Gliwice
tel.: 32 278 86 17
fax: 32 278 86 13

Pracę nadesłano: 28.04.2011
Przyjęto do druku: 28.04.2011